（来源：Nature）其中，让 6 只未经治疗的仓鼠全部感染新冠病毒，它们在生病后体重开始下降。而使用熊去氧胆酸预处理的 9 只动物中，只有 3 只感染，并且病情严重程度较低。随后，他们用新冠病毒感染两个捐献的人体肺部，结果表明经过熊去氧胆酸预处理的肺，可以显著抵抗感染。
图 | 灌注肺（来源：Teresa Brevini）在后续测试中，8 名人类志愿者接受了正常剂量的熊去氧胆酸。之后，他们接受了鼻拭子测试，结果显示鼻上皮细胞上的 ACE2 受体的浓度显著降低。这意味着一种关闭病毒大门的方法被发现，从一开始就能阻止它进入人体细胞，从而保护我们免受感染。由于该药物的治疗方式，针对的是人体细胞、而不是病毒。因此，对于未来病毒的新变体、以及可能出现的其他冠状病毒，它有望产生相似的预防效果。12 月 5 日，相关论文以《抑制 FXR 可能通过降低 ACE2 来保护 SARS-CoV-2 感染》（）为题，发表在 Nature 上。图 | 相关论文（来源：Nature）打个比方，假如病毒是“敌人”，每当遇到不同的“敌人”，我们都要为其制造一款“量身定制”的“武器”，也就是疫苗。而使用熊去氧胆酸，则是从我方角度出发，通过增加自身“武力”，以同一“招式”消灭众多“敌人”。华东理工大学生物化工教授表示，熊去氧胆酸（UDCA，ursodeoxycholic acid）是人体内自然分泌、具有生理活性的手性分子，属于甾体化合物。虽然在人体内的分泌非常微量，但具有增强肝细胞活性及其代谢功能的作用，目前尚未见到对人体有毒副作用的报道。同时，熊去氧胆酸也已获得临床应用批准，并已被发现具有利胆、治疗胆固醇性胆囊结石、以及胆汁淤积性肝病、预防药物性结石形成等作用。另据悉，剑桥大学领导的这项研究表明，新冠病毒之所以能侵入人体细胞，离不开细胞中的一种名为 ACE2 的受体，而熊去氧胆酸能够“把这扇大门锁上”。如能在更大规模的临床试验中得到证实，那么熊去氧胆酸或可成为一种重要的药物，以保护那些尚未接种疫苗、或者疫苗效力失效的高风险人群。众所周知，疫苗通过增强人体免疫系统来保护我们，即能够识别并清除病毒，或者至少削弱它。但是，对于免疫系统薄弱的患者，疫苗并不完全有效。而且，并非每个人都能获得疫苗。此外，病毒还可以突变为新变体，以对体内的抗体，这时疫苗效果就会有所降低。而熊去氧胆酸既能保护我们免受新冠病毒的感染，同时这种方法不依赖于免疫系统，可以与疫苗接种互为补充。
关闭新冠感染这扇“门”在剑桥大学领导的合作团队中，有一位成员之前主要研究类器官，其曾使用“微型胆管”来研究胆管疾病。另一位成员此前主要研究肝脏，其培育了微型肝脏、即所谓的类器官，以研究肝脏疾病的发展、以及治疗和预防的方法。当 2020 年新冠病毒 SARS-CoV-2 出现时，课题组也将注意力转到这一新威胁。后来，他们发现肝细胞表面携带大量的 ACE-2 分子。这让他们感到很惊讶，因为这正是新型冠状病毒的受体。而在此前，研究团队并不知道肝脏会特别受到感染、或受到新冠病毒的影响。利用类似的方法，课题组偶然地发现一种名为 FXR（farnesoid X recepto，法尼醇 X 受体）的分子，大量存在于这些胆管类器官中。他们还发现，可以通过直接调节病毒，进入细胞所使用的“大门”、即 ACE2 受体之内，借此有效减少它的存在，就像是“把大门关上”一样。随后，他们研究了肝细胞上 ACE2 受体的数量，到底是如何被控制的。结果发现了一个有趣的机制：在胆管和胆囊内的上皮细胞里，有着高浓度的 ACE2 受体。然而，如果不定期使用胆汁酸对其进行冲洗，它们就会失去 ACE2 的表达。当在培养基中省略胆汁酸时，细胞就失去了 ACE2 受体。因此，他们确定胆汁酸可以作为 ACE2 受体的调节器。而这背后的机制则更为复杂：胆汁酸可以激活 FXR 受体，FXR 受体进而刺激 ACE2 的产生。如果没有胆汁酸，就无法激活 FXR 受体，也就没有 ACE2 受体。同样的，抑制胆汁酸也会降低肺和肠中的 ACE2 受体数量。当然，他们也想知道这种相关性，是否也存在于新冠病毒的目标组织、也就是肺部和肠道中。在论文中研究人员表示，他们还在肺或肠细胞产生的类器官中发现了 FXR 受体，这说明胆汁酸会导致 FXR 受体增多，进而导致 ACE2 受体的增多。接下来的问题是，这一过程是否也可以逆转：即 ACE2 受体的数量也可以通过这一途径降低吗？比较幸运的是，市场上已经有药物可以降低肝脏疾病中胆汁酸的浓度。研究团队将这些物质添加到肝脏、肺和肠的不同类器官中。结果显示，ACE22 受体浓度的确降低了。沿着这个思路，他们使用熊去氧胆酸进行实验，结果发现它可以对 FXR 产生作用，并且使其减少人体细胞中的 ACE2 受体。此外，使用相同的方法也能关闭类器官“迷你肺”以及“迷你肠道”的 ACE2“大门”。如前所述，肺部和肠道是新冠病毒的两个主要攻击目标，因此关闭这扇“门”就能防止病毒感染。
图 | 肺部类器官（来源：Teresa Brevini）
在小鼠实验和人体实验上均获成功下一步，则要证明该药物不仅能阻止实验室培养细胞的感染，也能防止生物体中的感染。实验证明，这种药物可以预防暴露于病毒的仓鼠的感染。在过去，这一实验也被视为是抗新冠药物临床前测试的“金标准”模型。更重要的是，接受熊去氧胆酸治疗的仓鼠，可以抵抗德尔塔变种（实验时的新冠病毒最新变种）。而在当时，主流疫苗对该病毒的效力已被证明有所下降。接下来，研究团队让新冠病毒感染肝脏、肺、肠的类器官，这些病毒是他们从受感染患者的鼻拭子中获得的。对于其中一些类器官，使用熊去氧胆酸进行预处理；而另一些则没有。
图 | 用熊去氧胆酸处理并暴露于 SARS-CoV-2 的胆管/肝脏类器官，红色表示病毒（图片来源：Teresa Brevini）结果显示，这种药物会让感染率急剧下降。服用了该药物的小鼠和仓鼠的鼻、肺、肝、肠上皮细胞中的 ACE2 受体也显著减少。也就是说，这种药物可以保护仓鼠不受病毒感染，证明它确实能有效地预防感染。当然，课题组更想在人类身上展示这一点，而不是仓鼠。后来，他们研究了捐赠的人体肺部。这两个肺分别被灌注药物，以便能够检查药物对同一器官的影响。他们给一个肺灌注治疗标准浓度的药物，给另一个肺灌注安慰剂。两个肺的 ACE2 水平在实验开始时是一样的，之后就发生了变化，被灌注了药物的肺的 ACE2 受体数量则出现急剧下降。在长期服用该药物的先天性肝病患者的血清中，ACE2 的浓度也低于未服用该药物的患者。最后，对同时患有新冠和肝病的患者进行数据分析之后，他们还发现接受该药物治疗的患者的病程明显较轻，需要重症监护的患者相对较少，死亡率也比较低。对于器官移植来说，这一发现可能也很重要，考虑到新冠病毒通过移植器官传播的风险，因此这可能为在器官移植前的药物治疗提供帮助。
一种低成本、低副作用的新冠药物有望诞生研究人员指出，虽然需要适当的控制随机试验，来证实这些发现。但是，实验数据所提供的证据令人信服，即熊去氧胆酸可以作为药物来预防新冠病毒和辅助疫苗接种，特别是在弱势群体中。由于它直接针对 ACE2 受体，因此他们希望它能对新冠病毒突触的进化产生效果，从而应对可能产生的病毒变异。可以说，研发新冠病毒干预措施的最大挑战，便是不断出现新的病毒变异。而此次发现为一种低成本、安全、通用的治疗方法带来了真正的进展，也让人类在对抗当前和未来的新冠病毒感染时，拥有了一个新的潜力型方法。研究中，课题组使用了所有能想到的方法，以证明熊去氧胆酸确实能将病毒拒之门外，从而保护我们免受新冠病毒的感染。更重要的是，这种药物是对我们的细胞起作用，所以它不受病毒突变的影响，即使出现新的变异毒株，它也可能是有效的。同时，这是一种“负担得起且有效的”方式。临床使用熊去氧胆酸已有多年，已经明确它不仅安全、而且耐受性也非常好，因此可以对新冠病毒高风险人群直接使用。与病毒不同的是，人体自身的 ACE2 受体不会改变，因此产生耐药性的风险更小。同时，这种药物价格低廉，可以大量生产，也易于储存或运输，可以进行快速便捷的部署。研究人员甚至乐观地认为，这种药物可能成为抗击新冠疫情的重要武器。当然，还需要进行适当的临床试验来验证这一希望。但如果成功，就会诞生一种低成本、低副作用的药物，并能迅速在全球范围内普及。分析称，距离熊去氧胆酸真正上市成为新冠相关药物，可能还需要很长一段时间，虽然已经有相关的熊去氧胆酸片制剂，但其适应症并不是新冠引起的疾病，所以将其作为新冠药物，仍然需要从临床试验开始做起。“但是，相比于全新药物的临床试验来说，可能在药物安全性和可靠性的I期临床试验上会加快速度。目前主要是需要更多的临床实验，以揭示其是否具有预防、以及治疗新冠感染症状的实际功效，”说。
：启动人工合成熊去氧胆酸，为拯救黑熊而另辟蹊径事实上，和团队大约是从 2012 年左右，开始研究酶法合成熊去氧胆酸这一手性分子。
图 | 许建和（来源：）他说：“当年是偶然间看到新闻报道说，熊去氧胆酸的来源仍然依赖于受到国际社会诟病的活熊取胆技术，于是我当即决定启动人工合成方法的研究，当时的初衷是为了拯救黑熊而另辟蹊径。”“因为我们团队的主要研究方向，就是利用酶工程等现代生物技术去合成具有单一手性异构体的功能分子；而把熊去氧胆酸的生产方式从动物提取变革为绿色高效的生物合成，这也是合成生物学的使命和魅力所在。”补充称。目前，团队和百福安生物科技公司，正在利用合成生物学及新一代多酶级联催化技术，来大规模合成临床上或工业上有用、而又难以获得的关键功能分子。“其中一个重要的应用方向，便是手性医药原料及其关键中间体，而熊去氧胆酸正是我们的代表性产品之一。”最后表示。支持：Ren、Bao参考资料：1.Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0