华山张文宏团队最新发声：如何保护老弱人群安然度过疫情|接种|免疫

“华山感染”微信公众号消息，12月1日，国家传染病医学中心复旦大学附属华山医院张文宏教授团队发文，解答如何保护老年人与脆弱人群安然度过疫情，并称“走出疫情的前景越来越清晰”。全文如下：如何保护老弱人群安然度过疫情人类与自然界的斗争中再次迎来了曙光。这次人类走出疫情的最终胜利将会与人类战胜天花、流感、脊髓灰质炎有同等伟大的意义。但是，目前我们并未完全取得最后的胜利，因为我们始终有放心不下的地方。那就是即便病毒毒力再弱，在短期内还会对脆弱人群造成损害。全球所有走出疫情的国家，在老龄化人群的保护方面都达成了共识，高龄与有基础疾病者需要注射疫苗以应对可能的流行。普遍的疫苗接种与加强针接种，加上及时有效的重症患者救治，将是我们下阶段的工作重点与挑战。但是相信很多人都会有如下疑问：打了疫苗为何仍然会感染？打了疫苗感染是否意味着疫苗无效？我们为什么要打第三针疫苗？打了第三针抗体水平迟早也要消退，那还有保护作用吗？疑问就应该用科学的数据回答，质疑则应该以循证证据佐证。为了回答上述问题，国家传染病医学中心复旦大学附属华山医院感染病学科团队自新冠疫情以来，联合多个合作单位，根据我国注射灭活疫苗为主的基本情况，开展了系列科学研究，针对目前民众对于疫苗关心的7大问题，通过团队开展的系列疫苗科学研究，结合国际多方数据，希望能为大家提供尽可能全面的科学解答。Q&A 01新冠疫苗接种后保护力能持续多久？相信很多人都有这个疑问，当我接种了新冠疫苗后，保护力可以持续多久呢？如果新冠疫苗有用，那为什么我一直听说接种了疫苗仍然会发生感染的情况呢？新冠疫苗预防病毒感染的能力能持续多久？多项研究已经证实，在接种无论2针还是3针疫苗后，接种早期（也就是28天内），用于预防感染的病毒中和抗体都会提升。其中，加强针对于中和抗体的提升有着极其显著的作用，只有通过加强针（灭活疫苗的第三针）的接种才能达到较高的中和抗体水平，以应对病毒的免疫逃避。但随着时间的流逝，我们身体里的中和抗体滴度会逐渐衰减，而这一衰减过程通常在接种疫苗6个月后较为显著(1)。随着中和抗体滴度的逐渐下降，人体预防病毒感染的能力也就逐渐减弱。因此，会出现疫苗接种后仍然再次感染的现象。那么，我们如何减慢抗体衰减的速度呢？华山感染团队的研究证实(2, 3)，第三针加强针（无论是同源还是异源）接种6个月后的抗体滴度显著高于2针灭活疫苗6个月后的水平。因此，第三针加强接种可有效提升身体内的中和抗体滴度，增加我们预防感染的能力。Q&A 02打了疫苗仍然感染，是否意味着疫苗无效？要解决这个问题，首先，我们一定要先理解一个概念，即通常所说的新冠疫苗保护力包括2个方面，即1.预防感染 2.预防重症及死亡。无论哪种接种策略，中和抗体滴度终究会逐渐降低，使得感染新冠病毒的风险逐渐增高。但这是不是说明打疫苗没有用呢？其实不然，这个时候，新冠疫苗的第二个关键作用，即预防重症，也会体现出来。预防重症的前提是新冠病毒感染可能导致重症，那对于大家非常关心的儿童和老人，新冠病毒感染的重症率如何呢?自香港今年疫情以来，总死亡人数1万余人，在≤11岁的儿童中，共死亡10人 (病死率0.006%)。在奥密克戎目前流行的背景下，依据香港的数据显示，儿童的病死率很低(4)。我们再来看下今年3-4月份上海发生奥密克戎新冠流行期间，华山感染团队系统性观察老年人重症率与疫苗接种对重症保护率数据。针对上海奥密克戎感染者的一项研究发现，老年人新冠肺炎重症率相对健康人更高，2针全程初免或第三针加强相较于未接种疫苗或注射一针疫苗可将老年人重症风险概率降低76%(5)。香港数据也显示，接种2针疫苗和第三针（无论是灭活还是其他疫苗）加强针患者病死率分别降低约12倍和32倍(6)。国务院联防联控发布会中，王福生院士援引了一组数据，注射疫苗的人群，由普通型及普通型以下新冠发展为重症的风险极低，对于完成全程接种和加强接种的60岁以上感染者，进展为重症的风险分别降低89%和95%(7)。香港大学医学院金冬雁教授近期撰文也指出，美国新冠死亡率比英国、德国均要高，原因在于美国疫苗接种率低于这两国(8)。上述国内国外数据均告诉我们，老年人群相对其他人群重症比例更高。疫苗接种对于预防病毒感染后的重症化具有重要价值，加强针对于脆弱人群的保护，特别是针对老年人的保护尤为重要。Q&A 03既然疫苗抗体水平随着时间推移会逐渐降低，疫苗接种时间久了还会有预防重症的作用吗？国外已经有较多数据证实，新冠疫苗同源和异源加强接种后6个月能诱导持续性的免疫记忆(9)。为了进一步探索这个现象的背后的生物学机制，我们团队通过对疫苗加强针队列的血液标本进行单细胞测序分析。结果发现，新冠疫苗同源和异源加强接种后能迅速唤醒疫苗特异性记忆淋巴细胞，使其扩增，其中一部分淋巴细胞分化为发挥分泌抗体的浆细胞。而另有一部分则形成了记忆性淋巴细胞(10)。这些抗原特异性的记忆B细胞就是我们人体接种新冠疫苗后获得的“武功秘籍”，如果把中和抗体看作阻断病毒入侵后的第一道屏障，那么这群具有“记忆力”的免疫B细胞则可在中和抗体衰减后，针对入侵的“熟悉的”新冠病毒，更快速启动机体的免疫应答功能。可不要小瞧这些被激活的B细胞，即使人体感染了新冠病毒，他们的激活使得人体的免疫系统能够有效调动起来，早期清除体内病毒，从而极大地降低重症率及死亡率。因此，疫苗训练着我们的免疫系统变得更加强大。综上所述：疫苗接种后可以提供预防感染和预防重症两种保护。预防感染主要由中和抗体执行，随着中和抗体滴度的衰减，预防感染的能力会衰减，同时突破感染的几率就会增加。而预防重症则由中和抗体和人体内的免疫细胞共同完成，即使中和抗体滴度衰减，依靠人体内长期存在的具有“记忆力”的免疫细胞，也可以提供降低重症和死亡率的保护作用。第三针加强免疫相对于2针全程初免，可提升对于重症和死亡的保护力。Q&A 04第三针加强接种既然有效，那如何选择呢？是否安全？异源接种和同源接种有区别吗？2021年中旬起，国外开始探索了包括mRNA三针加强、mRNA疫苗序贯腺病毒疫苗，mRNA疫苗续贯重组蛋白疫苗等多种不同的加强策略。而2021年，基于我国疫苗免疫规划的覆盖情况，我们团队在全球首个发表的两针灭活疫苗+1针重组蛋白疫苗的研究中，也证实了该疫苗加强策略的安全性，且可非常有效提升人体中的中和抗体滴度。同时，我们国家传染病医学中心团队也同步评估了3针灭活疫苗加强策略的有效性。结果提示三针灭活疫苗的接种策略也可显著提升中和抗体滴度。总体来说，大部分研究提示异源接种后的中和抗体滴度水平较同源加强接种更高，但无论哪种策略，第三针加强疫苗接种都可以非常显著地增加中和抗体滴度，增加倍数3～90倍不等（取决于不同人群的基线水平）。在过去1年半的时间内，全球多个研究机构和我们一样，争分夺秒的开展多项疫苗加强策略研究，积累了相当多的安全性数据，国内包括高福院士、谢晓亮院士、朱凤才教授团队等，均提供了很多数据。我国疫苗加强策略的制定严格遵循科学、循证的基本原则，国内的多个团队的努力共同为我国目前疫苗加强接种策略提供了重要的科学基础。Q&A 05但是病毒一直在变异，这种情况下，我们的疫苗还有用吗？三针加强针可以抵挡得住吗？从最早期的原始株、阿尔法变异株，贝塔变异株，伽马变异株，德尔塔变异株到席卷全球的奥密克戎变异株及最新被发现的BQ.1/BQ1.1+XBB/XBB.1等毒株，新冠病毒在持续变异，那么我们的疫苗针对突变株，是否还有效果呢？我们国家传染病医学中心团队在疫情进入奥密克戎阶段后，迅速就奥密克戎变异株对疫苗的逃逸进行分析，两针（灭活）疫苗针对奥密克戎变异株的抗体滴度明显下降，中和抗体滴度较原始株降低了约10倍。在两针疫苗接种后14天，80%的血清标本对奥密克戎变异株的中和抗体滴度都低于检测下限(11)。其他疫苗在国际上的研究结果也显示变异株病毒逃逸的现象。在这样的背景下，自2021年起，全球多个中心就相继开展了多项研究。研究结果均发现，第三针加强接种策略，可以显著提升接种者针对奥密克戎变异株的免疫原性。我们团队的系列研究也显示，在灭活疫苗同源第三针加强14天后，血清中对奥密克戎突变株的中和抗体滴度显著提升。而重组亚单位蛋白苗异源第三针加强14天后，血清中对奥密克戎突变株的中和抗体滴度提升更为明显。我们的研究发现，虽然奥密克戎株和其他变异株相比更有可能对疫苗诱导的免疫保护产生逃逸，但第三针加强后，血清标本对奥密克戎突变株的中和抗体滴度均能显著提升，且阳性率均达到了接近100%的水平(11)。该项研究数据结果也被世卫组织（WHO）疫苗免疫推荐意见所参考引用，指导海外灭活疫苗加强针的推广使用，也体现了中国疫苗在全球防疫中的重要贡献(11)。而随着奥密克戎变异株各个亚型的发现，多项研究均提示，三针加强接种仍然能够较为显著的提升接种者针对不同变异株的中和抗体水平。我们团队前期的研究也提示，无论灭活疫苗同源三针接种，还是两针灭活+重组亚单位蛋白疫苗加强，都可以显著增加人体对于BA.1, BA1.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.5, BA.2.75等变异株的免疫原性(12)。这些数据提示奥密克戎进化虽然能够部分逃逸疫苗的作用，但由于病毒的毒力已经出现下降，抵消了病毒株部分逃逸带来的疫苗保护作用减弱，病毒株最终在与宿主免疫系统的博弈中走向更低毒性的进化方向。Q&A 06说了这么多接种疫苗的优势，疫苗的安全性究竟如何？慢性病人群、老年人可以接种疫苗吗？从国家联防联控办公室公布的这组报道数据我们可以看出，国产疫苗的安全性是非常高的。那为什么我们会听说各类疫苗接种后的不良反应呢？ 1. 在短短2年时间内，全世界完成了130多亿次疫苗接种，全中国超过90%的人口完成了新冠疫苗的接种(13)。这一极高的全球接种率，导致了近2年内，大量罹患各类疾病的患者同时接种新冠疫苗，这也导致了较多的偶合反应的报道（疫苗接种过程中，受种者正好处在一个疾病的潜伏期或者发病的前期，疫苗接种后巧合发病）。偶合反应不是疫苗接种引起的，与疫苗无关，也不属于接种后的不良反应(14)。2. 但同时，我们也要看到，的确有部分患者的不良反应，发生在疫苗接种后短期内（1月内），临床上判断和疫苗接种高度相关。国务院联防联控发布机制发布会显示，截至今年5月30日，全国累计报告接种新冠疫苗超过33.8亿剂次，累计报告预防接种后不良事件238215例，总体报告发生率为70.45/100万。不良反应的报告率比每年常规接种的疫苗略低(7)。这部分患者比例相对庞大的接种基数，比例非常低，不应影响疫苗总体安全性的评估。Q&A 07那对于慢性病的人群，疫苗接种是否安全呢？目前全球都有大量针对慢性病患者疫苗的接种，多项研究提示，无论针对老年患者、免疫抑制人群、孕妇、哺乳期妇女、儿童、或具有合并症（如高血压，糖尿病，肥胖等）患者等，疫苗接种都有着较好的安全性，WHO的SAGE专家组（免疫战略咨询专家组）推荐各类疫苗在上述人群中进行疫苗注射(15)。同时，我们团队自身也针对感染病学领域的常见疾病也进行了多项队列研究。研究结果显示，在脂肪肝、慢性肝炎、肝硬化、肝脏肿瘤等患者中，国产疫苗导致的严重不良反应事件均为0 (16-19)。虽然我们研究队列的纳入患者数为数百人到千人不等，尚不能代表所有人群。但这一结果，仍然提示，在慢性肝病的患者中，国产疫苗的非常良好的安全性。在华山感染和华山肝移植科牵头的全球最大样本量的肝移植人群灭活疫苗安全性研究中，我们也看到，对于移植后人群，疫苗接种具有较好的安全性(20)。但同时我们也关注到，对于患有恶性肿瘤且处于器官衰竭期的患者，疫苗接种可能会增加不良反应，接种应格外谨慎。因此对于肿瘤患者，这项研究也提示，如果一般情况稳定的患者，疫苗的安全性更高，疫苗也能提供更好的保护。但如果患者本身器官已经出现衰竭，则可暂缓接种。总结：我们走出疫情的前景越来越清晰近3年来，全球科学家用努力、持之以恒的探索，描绘了新冠疫苗的应用图谱。我们甚至可以说，全世界从未有一种疾病的疫苗，被全世界科学家们在1年多时间里面进行了如此完整和大样本的探索。这些科学的数据的展示，可以让医生和公共卫生领域工作者更好的推广和评估疫苗，也可以让民众全面了解疫苗的安全性、有效性。更为关键的是，在如今新冠感染人数仍然居于高位，突破性感染的例子随处可见的背景下，我们对于疫苗的价值会产生怀疑。而这些研究可以让我们理解疫苗不仅可以预防感染，更能预防重症及死亡。新冠病毒每天发生随机变异，病毒的变异没有明确方向。但是随着全球疫苗接种率的不断提升，第三针加强接种与自然感染提供的混合免疫能力提升，都显著增加了疫苗接种者短期内的中和抗体水平和长期的免疫记忆功能。由于不像流感病毒不断发生基因重配而产生抗原重组，从而造成病毒抗原转换，新冠病毒主要依靠基因点突变发生抗原漂移，进化的方向更为连续。病毒即便是不断发生随机变异，但是最终在人类疫苗接种与群体免疫的不断提升过程中，也会走向更低毒性以维持传播的进化方向。科学的数据已经呈现在我们眼前，疫苗的广泛接种一定是构建群体免疫屏障的最重要组成部分。特别是疫苗对脆弱人群的保护，将是我们降低医疗挤兑、战胜这场疫情的关键。当然，除了疫苗之外，我们还需要对疫情实施控制，避免短期疫情爆发失控，老年人在这段时间要加倍注意保护自己，要加强在公众场所的自我保护，养老院需要提前做好保护的准备，医疗资源则必须为老年人与脆弱人群提早做好准备，以应对我们将要面对的挑战。我们希望走出疫情，我们更希望老年人等脆弱人群和年轻人一起走出疫情，我们才算真正赢得了这场胜利。